一、mRNA的60年历史沿革
1961年，首次信使 RNA （ mRNA ）被发现
在之后的 1962 年 和 1982 年间相继发现了与 RNA 相关的复制酶和逆转录酶 ， 以及RNA剪接和催化核酶，促进了基于mRNA的新药研发。Brenner e t al. , 1961
1990年，首次发表动物体内描述体外转录mRNA 的报告
Wolff 等人首次证实了直接向小鼠体内注射 mRNA 可以产生活性蛋白质，且产生的蛋白质具有剂量依赖性。这种直接注射 mRNA，并表达出特定蛋白达到治疗作用， 就 是 mRNA 疗法的雏形。Wolff e t al. , 1990
1992年，首次将 mRNA 作为治疗用药物分子
Scripps Research Institute的科学家们使用 mRNA 短暂的逆转了不能产生激素加压素的大鼠的尿崩症 。 Jirikowskie t al. , 1992
1995年，首次将 mRNA 作为疫苗开发
罗伯特和他的团队设计了第一个编码癌症抗原的 mRNA 疫苗 。Conryet al. , 1995
1997年，首个 mRNA 公司成立
作为 mRNA 生物药企的奠基石Merix Bioscience 成立 ， 并于2004年公司更名为ArgosTherapeutics
1998-2023年，mRNA 快速发展期
2009年脂质纳米颗粒(LNP)递送系统首次申请专利 。2016年中国第一家mRNA制药公司斯微生物创立。2020年辉瑞的mRNA疫苗获FDA紧急使用许可。2023年3月中国首款国产mRNA新冠疫苗获批上市。
mRNA的开发方向
·随着越来越多的公司在mRNA应用领域的探索，mRNA除了疫苗以外的应用正在遍地开花。·肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生医学、细胞疗法等各个领域，mRNA的身影都开始频繁出现。·业界目前已充分认识到mRNA的应用潜力。国际医药巨头如辉瑞、礼来、GSK、赛诺菲等，以及国内较为知名的大型制药公司如恒瑞、石药、君实、康希诺等，都相继开展mRNA产品线相关布局。这些药企有的参与当下热门的新冠疫苗研发，有的结合公司自身的特长或与其他公司合作，将mRNA应用于肿瘤、传染病、罕见病、心血管疾病等多种不同适应症。
mRNA技术矩阵
全球mRNA研发管线分析
·全球在研临床阶段mRNA药物（含疫苗）共有188个
1.感染疾病（mRNA疫苗）占比最大（77%）
2.其次为肿瘤（18%），遗传性罕见病排名第三（5%），此外，还有1个用
于心血管领域
1. 早期（IND、Phase 1、1/2）项目占比最大（72%）；中期（Phase 2、
2/3）项目占比（14%）；晚期（Phase 3、NDA）相比占比（12%）
2. 4个项目获批，均为新冠疫苗（Moderna3个，BioNTech1个）
3. 除疫苗外，治疗类mRNA均处于早中期
1.Moderna：53个
2.BioNTech/辉瑞：45个
3.CureVac：8个
全球mRNA上市药物
·从全球mRNA药物市场来看，当前已上市的2款mRNA产品均用于治疗新型冠状病毒肺炎。2020年12月，FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用，并且这两款产品分别于2021年及2022年获得了正式批准。·中国公司方面，石药新型冠状病毒mRNA疫苗，代号：SYS6006，于2023年3月22日在中国纳入紧急使用，用于预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2）感染引起的疾病(COVID-19）。SYS6006为石药集团自主研发涵盖OmicronBA.5突变株核心突变位点的mRNA疫苗。以重组蛋白疫苗为对照，观察加强接种后7-28天，SYS6006的保护效力为70.2%；观察加强接种后14-28天，SYS6006的保护效力为85.3%。SYS6006的各种不良事件发生率较低且程度较轻。·此前，2022年9月29日，印度尼西亚国家食品药品监管局宣布授予沃森生物和苏州艾博两家公司共同研发的一款针对新冠原始毒株的mRNA疫苗（商品名： AWcorna ）紧急使用授权（EUA），用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。·2022年12月8日，斯微生物的新型冠状病毒mRNA疫苗获得老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权，用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。·目前从已上市产品来看，均为新冠疫苗产品，同时海内外也有多条针对肿瘤的mRNA药物也在快速推进临床试验中。此外多家公司也在积极开发针对罕见病、非新冠传染病等疾病的mRNA药物，或与CAR-T或CAR-NK等细胞药物相结合以实现自体细胞治疗，各类合作或联合开发活跃。
中国mRNA研发管线分析
·中国在研临床阶段mRNA药物（含疫苗）共有11个1.感染疾病（mRNA疫苗）项目8个占比（73%）1.早期（IND、Phase 1、1/2）项目6个占比（55%）；中期（Phase 2、2/3）项目2个占比（18%）；晚期（Phase 3、NDA）项目3个占比（27%）2.尚无获批项目（复星引进BioNTech项目显示处于2期阶段）3.以上统计仅覆盖在国内申报的项目。如果统计在全球申报的项目，斯微生物有5个，嘉晨西海和丽凡达生物各有4个，艾博生物有3个。
国内mRNA领域融资情况
2021-2023.4 中国mRNA公司最新融资轮次
据不完全统计，2021年-2023年4月全国28家mRNA药物公司完成融资，共发生43起融资、 并购事件。自新冠疫情后，中国市场涌现了一批专注于mRNA的新兴公司，这些公司大多成立于2020- 2021年。从最新的融资轮次分布上看，中国mRNA公司的融资仍以早期融资为主，其中种子/天使轮融资最多，8家初创企业完成了天使轮融资。
mRNA的挑战与机遇
·目前递送是各公司努力解决的部分和最核心的技术之一。进入临床的递送系统主要有脂质体、LNP、脂质复合物、脂质多聚复合物 （LPP） ,其中LNP最为常见。目前Monerna、BioNTech、CureVac以及国内除斯微生物的多数mRNA公司的递送系统均使用LNP，不同分子及构成比例是各家LNP系统的主要差异所在。mRNA疗法的另一个挑战在于如何靶向特定的细胞。目前的研究表明，用以递送的脂质纳米颗粒倾向于在肝脏中积聚，这对于那些需要流通到全身的蛋白来说固然适用，但更多时候需要mRNA直接靶向目的器官。mRNA未来展望 – 蛋白替代疗法
1.mRNA蛋白替代疗法的工作原理：
1）mRNA疫苗向人体细胞传递编码目标蛋白质（例如，疾病相关蛋白）的mRNA。2）细胞读取这段mRNA，并制造出目标蛋白质，从而替代或补充因疾病缺失或功能异常的蛋白质。
2.mRNA蛋白替代疗法的优点：
1）灵活性和速度：mRNA疫苗可以快速设计并生产，以对不同的疾病进行治疗。2）安全性：mRNA疫苗不包含活病毒，不会引起疾病，而且不会集成到人体基因组中，减少了基因疗法可能的副作用。3）持久性：一次或少量的mRNA治疗可以持续产生治疗效果，减少了频繁的治疗需求。
3.目前在研进度
1）Moderna公司正在进行一项使用mRNA-3927进行蛋白质替代疗法的临床试验。mRNA-3927是一种针对丙酸血症（PA）的mRNA疗法。该试验是首个关于mRNA内源性蛋白替代治疗的临床试验。到目前为止，mRNA-3927在给予的剂量下一般被良好耐受，显示出剂量依赖性药理学的早期迹象和潜在的临床益处。并未发生剂量限制的毒性反应或因药物相关治疗突发不良事件（TEAEs）而停止研究。总共超过280剂mRNA-3927已被施用，五名患者的剂量超过一年。2）使用mRNA封装的细胞外囊泡进行胶原蛋白替代的疗法。这种由人类真皮成纤维细胞产生，并封装编码胶原蛋白α1型I胶原（COL1A1）mRNA的细胞外囊泡，诱导了胶原蛋白接合物的形成，并减少了含有光老化皮肤的小鼠胶原蛋白耗尽的真皮组织中的皱纹形成。此外，通过微针阵列将mRNA载荷的EVs进行真皮内给药，导致了动物真皮中胶原蛋白的持久和更均匀的合成和替代。
mRNA未来展望 – 肿瘤疫苗疗法
1.mRNA疫苗的工作原理：
1）mRNA疫苗运送一段编码特定蛋白质（例如，肿瘤相关抗原）的mRNA到细胞中。
2.mRNA疫苗的优点：
1）设计和生产快速：一旦得到肿瘤抗原的遗传信息，就可以迅速设计和生产mRNA疫苗。2）可定制：可以根据不同的肿瘤抗原定制mRNA疫苗，实现个性化治疗。3）无生物安全问题：mRNA疫苗不包含活病毒或病毒蛋白，不会引起疾病。4）可重复接种：理论上，mRNA疫苗可以多次接种，提高免疫反应。
3.目前的在研进度
1）mRNA疫苗有很大的潜力用于肿瘤治疗。Moderna和默克联合开发的个性化mRNA肿瘤疫苗在随机化的Phase 2临床试验中显示出积极的结果。这个疫苗与默克的检查点抑制剂Keytruda结合使用，能在一年内将癌症复发或死亡的风险降低44%，这是mRNA在肿瘤患者中的巨大潜力的体现2）BioNTech的个性化mRNA疫苗，autogene cevumeran，已在一项针对手术切除的胰腺导管腺癌患者的Phase 1试验中显示出效果。它在16个患者中的8个人体内产生了特异性的T细胞，这导致了血液中T细胞的扩增，以及疾病复发
mRNA未来展望 – 蛋白替代疗法
mRNA蛋白替代疗法的工作原理
1.RNA疫苗向人体细胞传递编码目标蛋白质（例如，疾病相关蛋白）的mRNA。
2.细胞读取这段mRNA，并制造出目标蛋白质，从而替代或补充因疾病缺失或功能异常的蛋白质。
mRNA蛋白替代疗法的优点
·灵活性和速度：mRNA疫苗可以快速设计并生产，以对不同的疾病进行治疗。
·安全性：mRNA疫苗不包含活病毒，不会引起疾病，而且不会集成到人体基因组中，减少了基因疗法可能的副作用。
·持久性：一次或少量的mRNA治疗可以持续产生治疗效果，减少了频繁的治疗需求。
目前在研进度
1.Moderna公司正在进行一项使用mRNA-3927进行蛋白质替代疗法的临床试验。mRNA-3927是一种针对丙酸血症（PA）的mRNA疗法。该试验是首个关于mRNA内源性蛋白替代治疗的临床试验。到目前为止，mRNA-3927在给予的剂量下一般被良好耐受，显示出剂量依赖性药理学的早期迹象和潜在的临床益处。并未发生剂量限制的毒性反应或因药物相关治疗突发不良事件（TEAEs）而停止研究。总共超过280剂mRNA-3927已被施用，五名患者的剂量超过一年。
2.使用mRNA封装的细胞外囊泡进行胶原蛋白替代的疗法。这种由人类真皮成纤维细胞产生，并封装编码胶原蛋白α1型I胶原（COL1A1）mRNA的细胞外囊泡，诱导了胶原蛋白接合物的形成，并减少了含有光老化皮肤的小鼠胶原蛋白耗尽的真皮组织中的皱纹形成。此外，通过微针阵列将mRNA载荷的EVs进行真皮内给药，导致了动物真皮中胶原蛋白的持久和更均匀的合成和替代。
mRNA未来展望 – 肿瘤疫苗疗法
mRNA疫苗的工作原理
1.RNA疫苗向人体细胞传递编码目标蛋白质（例如，疾病相关蛋白）的mRNA。
2.细胞读取这段mRNA，并制造出目标蛋白质，从而替代或补充因疾病缺失或功能异常的蛋白质。
RNA疫苗的优点
·设计和生产快速：一旦得到肿瘤抗原的遗传信息，就可以迅速设计和生产mRNA疫苗。
·可定制：可以根据不同的肿瘤抗原定制mRNA疫苗，实现个性化治疗。
·无生物安全问题：mRNA疫苗不包含活病毒或病毒蛋白，不会引起疾病。
·可重复接种：理论上，mRNA疫苗可以多次接种，提高免疫反应。
目前在研进度
1.mRNA疫苗有很大的潜力用于肿瘤治疗。Moderna和默克联合开发的个性化mRNA肿瘤疫苗在随机化的Phase 2临床试验中显示出积极的结果。这个疫苗与默克的检查点抑制剂Keytruda结合使用，能在一年内将癌症复发或死亡的风险降低44%，这是mRNA在肿瘤患者中的巨大潜力的体现
2.BioNTech的个性化mRNA疫苗，autogene cevumeran，已在一项针对手术切除的胰腺导管腺癌患者的Phase 1试验中显示出效果。它在16个患者中的8个人体内产生了特异性的T细胞，这导致了血液中T细胞的扩增，以及疾病复发
mRNA未来展望 – 体内细胞治疗
mRNA疫苗的工作原理
1.RNA疫苗向人体细胞传递编码目标蛋白质（例如，疾病相关蛋白）的mRNA。
2.细胞读取这段mRNA，并制造出目标蛋白质，从而替代或补充因疾病缺失或功能异常的蛋白质。
RNA疫苗的优点
·设计和生产快速：一旦得到肿瘤抗原的遗传信息，就可以迅速设计和生产mRNA疫苗。
·可定制：可以根据不同的肿瘤抗原定制mRNA疫苗，实现个性化治疗。
·无生物安全问题：mRNA疫苗不包含活病毒或病毒蛋白，不会引起疾病。
·可重复接种：理论上，mRNA疫苗可以多次接种，提高免疫反应。
目前在研进度
1.mRNA疫苗有很大的潜力用于肿瘤治疗。Moderna和默克联合开发的个性化mRNA肿瘤疫苗在随机化的Phase 2临床试验中显示出积极的结果。这个疫苗与默克的检查点抑制剂Keytruda结合使用，能在一年内将癌症复发或死亡的风险降低44%，这是mRNA在肿瘤患者中的巨大潜力的体现
2.BioNTech的个性化mRNA疫苗，autogene cevumeran，已在一项针对手术切除的胰腺导管腺癌患者的Phase 1试验中显示出效果。它在16个患者中的8个人体内产生了特异性的T细胞，这导致了血液中T细胞的扩增，以及疾病复发
mRNA未来展望 – 体内细胞治疗
·该技术主要源自于2022年1月份，U Penn Dr. Drew Weissman( LNP 递送技术主要贡献科学家）的一篇论文 “ CAR T cells produced in vivo to treat cardic injury”后为大家所熟知。该论文首先发现可以通过向小鼠体内注射CD5靶向的mRNA payload对心衰老鼠的T细胞重新编程，mRNA会在T细胞内部表达针对FAP的CAR，使其靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)以及成纤维细胞, 减少小鼠的心脏纤维化，提高LVEF值，修复心脏功能。
·传统CART治疗心衰会造成长期的成细胞损伤，导致出现伤口无法愈合的恶劣副作用。In vivo的linear mRNA会长期稀释，有效时间较短，副作用低主要通过慢病毒， LNP进行递送mRNA的形式在体内实现生成CAR的瞬时生成，该技术的优势为起效快，理论副作用低。
